Лечение алкогольной болезни печени

Наиболее эффективным и абсолютно необходимым методом лечения алкогольной болезни печени является отказ от алкоголя. Наряду с этой кардинальной мерой предпринимаются попытки фармакологического лечения активного алкогольного гепатита и цирроза печени. Значительное количество лекарственных препаратов было предложено для улучшения выживаемости в указанных группах больных. Результаты отдельных исследований противоречивы, но обобщение данных не выявило эффективности большинства предложенных лекарственных средств. Тем не менее, у ряда врачей сформировалось устойчивое мнение о целесообразности использования некоторых лекарств у больных алкогольным гепатитом и/или циррозом печени. Здесь перечислим ряд фармакологических препаратов, эффективность которых изучалась, но не была подтверждена доказательно. Колхицин, пропилтиоурацил, D-пеницилламин, силимарин (!), витамин Е, тиоктовая кислота, сочетание инсулина и глюкагона, анаболические стероиды (см. таблица).

Эффективность глюкокортикостероидов (ГКС) в лечении тяжелых и средне тяжелых форм ОАГ имеет наиболее весомую доказательную базу. Продемонстрирована эффективность ГКС у больных с тяжелыми формами ОАГ в отношении улучшения краткосрочной выживаемости (первые 28 дней с момента госпитализации). Наиболее эффективным лечение ГКС, по-видимому, является у больных с выраженной печеночной энцефалопатией, лейкоцитозом и полиморфонуклеарными инфильтратами в ткани печени. Преимущество в выживаемости леченных ГКС больных ОАГ по сравнению с больными, не получавшими ГКС, сохраняется, по крайней мере, в течение года и исчезает к двум годам наблюдения.

Показателями тяжести алкогольного гепатита считаются интенсивная желтуха, печеночная энцефалопатия, нарушение функции почек, низкий протромбин, лейкемоидная реакция крови. Для проведения ККИ и выработки конкретных рекомендаций необходима формализованная оценка тяжести стеатогепатита. Наиболее объективной считается дискриминантная функция, предложенная Maddrey и соавт. (1978, 1989). Если значение этого показателя превышает 32, стеатогепатит считается тяжелым, и назначение ГКС оправдано. Обычно рекомендуют 30-40 мг преднизолона (или эквивалентные дозы других ГКС) в сутки внутрь на протяжении месяца. Из наиболее частых осложнений терапии ГКС у больных тяжелым алкогольным гепатитом считаются декомпенсация сахарного диабета, инфекционные осложнения, панкреатит и панкреонекроз. Эффективность ГКС у больных с тяжелыми формами алкогольного гепатита связывают с подавление выработки медиаторов острой фазы воспаления и провоспалительных цитокинов. Известно, что у больных алкогольным гепатитом уровни ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 повышены и коррелируют с тяжестью болезни. Следовательно, можно предположить эффективность препаратов, которые подавляют провоспалительные цитокины, у больных тяжелым алкогольным гепатитом.

Опубликовано несколько работ, в которых оценивается эффективность моноклональных антител к ФНОα (Инфликсимаб) у больных с тяжелыми формами алкогольного гепатита. Было показано, что однократная инфузия препарата в дозе 5 мг/кг способствует улучшению краткосрочной выживаемости больных тяжелым алкогольным гепатитом. Вместе с тем, назначение Инфликсимаба может повысить риск сопутствующих инфекции и кровотечений. Необходимы дальнейшие исследования целесообразности использования анти-ФНО в данной группе больных.

Пентоксифиллин– неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, подавляет синтез ФНОα, используется в медицине как антиагрегант в дозах 400 мг 3 раза в день. В настоящее время показано отсутствие значимого улучшения выживаемости больных тяжелыми формами ОАГ на фоне терапии пентоксифиллином.

Одним из механизмов алкогольного повреждения гепатоцитов служит перекисное окисление липидов, а важнейшим «мусорщиком», собирающим свободные радикалы в печени является глутатион. У больных алкогольной болезнью печени запасы глутатиона значительно снижены. Возможности уменьшения перекисного окисления и восстановления запасов глутатиона рассматриваются как важные пути предотвращения или смягчения повреждения печени. В рамках этой концепции изучаются препараты фосфатидилхолина, S-аденозил метионина, карбоксилат пирролидона.

Показана эффективность добавления фосфатидилхолина в рацион бабуинов, подверженных хронической алкогольной интоксикации, в плане замедления прогрессирования фиброза и развития цирроза печени. В культурах липоцитов фосфатидилхолин увеличивал активность коллагеназы, но не влиял на мРНК α1 проколлагена. Введение фосфатидилхолина позволяло уменьшить повреждение гепатоцитов у крыс, вызванное четыреххлористым углеродом. Эффективность препаратов фосфолипидов в клинических испытаниях не подтверждена. Не следует рекомендовать препараты на основе фосфатидилхолина (в частности, препарат «Эссенциале») для клинического применения, в частности, для лечения АБП.

Метаболизм метионина в печени начинается с синтеза S-аденозил метионина, который является донором метила во всех известных биологических реакциях метилирования и является предшественником глутатиона. До 85% всех реакций метилирования и 48% метаболизма метионина протекают в печени. Активность печеночных изоформ S-аденозил метионин трансферазы, основного фермента, участвующего в синтезе S-аденозил метионина, значительно снижена у больных циррозом печени. Это является главной причиной нарушения метаболизма метионина и низкого уровня глутатиона в печени таких больных. На модели бабуинов показано, что добавление S-аденозил метионина на фоне хронической алкогольной интоксикации, способно восстановить запасы глутатиона в печени и смягчить повреждение печени. У больных алкогольной и не алкогольными болезнями печени применение S-аденозил метионина также приводило к нормализации метаболизма метионина и увеличению запасов глутатиона, который частично уменьшал перекисное окисление липидов. Среди других возможных механизмов действия S-аденозил метионина у больных алкогольным гепатитом рассматривают влияние на активность ФНОα в сыворотке крови. In vitro показано, что S-аденозил метионин уменьшал количество ФНОα и мРНК ФНОα. In vivo применение S-аденозил метионина приводило к уменьшению содержания ФНОα в сыворотке крови при повреждении печени, вызванном липополисахаридами.

Высокий уровень восстановленных пиридиновых нуклеотидов, который наблюдается при хронической алкогольной интоксикации, подавляет активность триптофан пирролазы. Добавление пиридоксина способно, по-видимому, восстанавливать активность триптофан пирролазы. Пирролидона карбоксилат является циклическим лактамом глутамовой кислоты, промежуточным продуктом γ-глутамилового цикла – метаболического пути, ответственного за синтез и деградацию глутатиона. Метадоксин (пиридоксол L, 2 пирролидон-5-карбоксилат) является комбинацией пиридоксина и пирролидона карбоксилата. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что это лекарство вызывает повышение содержания АТФ в печени, предотвращает подавление активности триптофан пирролазы и возобновляет запасы восстановленного глутатиона. Кроме того, метадоксин ускоряет клиренс этанола и ацетальдегида из плазмы крови и уменьшает время токсического влияния на печень и другие ткани этанола и его метаболитов. Не выявлено влияния метадоксина in vitro на АДГ и АлДГ, но показано, что этот препарат способен предотвращать потерю активности алкоголь дегидрогеназы у крыс с хронической алкогольной интоксикацией.

Эффективность препаратов S-аденозил метионина и Метадоксина изучается у больных алкогольным гепатитом. Назначение S-аденозил метионина приводило к уменьшению активности АСТ в сыворотке, увеличению содержания глутатиона в эритроцитах. Проведено ККИ (Mato, 1999), в котором сравнивались эффективность S-аденозил метионина (1200 мг/сутки) и плацебо при длительном применении у больных алкогольным циррозом печени. Выживаемость в группе больных компенсированным алкогольным циррозом печени, получавших S-аденозил метионин, была выше, чем в группе больных, получавших плацебо. Эффективность метадоксина оценивалась у больных алкогольной жировой болезнью печени без УЗ-признаков цирроза. По результатам ККИ (Caballería, 1998) метадоксин (1500 мг/сутки) способствовал ускорению нормализации функции печени и ультразвуковых параметров, в том числе, у больных, продолжавших употреблять алкоголь.

Доказательность эффективности различных терапевтических подходов в лечении алкогольного гепатита и цирроза печени представлена в таблице.

+++ доказательства эффективности в плане увеличения выживаемости получены на основании более чем одного рандомизированного ККИ и, по крайней мере, одного мета-анализа.

++ доказательства эффективности в плане увеличения выживаемости получены на основании, по крайней мере, одного рандомизированного ККИ при отсутствии отрицательных данных.

+ предварительные сведения об улучшении биохимических показателей, ККИ с оценкой выживаемости не проводились.

— — доказательства отсутствия улучшения выживаемости, полученные на основании более, чем одного рандомизированного ККИ и/или мета-анализа

— доказательства отсутствия улучшения выживаемости, полученные на основании большего, или сопоставимого количества исследований, в которых был продемонстрирован какой-либо положительный эффект.

1 Краткосрочная эффективность у больных алкогольным гепатитом

2 Длительная выживаемость больных циррозом печени