Этиология и патогенез

ЛПП описаны более чем для 1000 препаратов, однако можно предполагать, что абсолютно исключить гепатотоксическое воздействие невозможно ни для одного лекарственного средства. Это подтверждается манифестацией клинически значимого поражения печени у 0,1-1% лиц, получавших плацебо в процессе контролированных клинических исследований.
 
В патогенетическом отношении наиболее важной представляется первая фаза биотрансформации лекарственных средств в печени, в процессе которой образуются активные метаболиты, нередко выступающие в роли повреждающих агентов. У человека превращение лекарств в печени обеспечивают цитохромы семейства Р 450. Каждый цитохром способен метаболизировать несколько ксенобиотиков, в том числе лекарств. Выявленные генетические различия каталитической активности фермента объясняют причину развития идиосинкразии на вводимый препарат. Повышение активности ферментов системы цитохромов Р450 в результате их индукции (например, под воздействием регулярного употребления алкоголя) ведет к существенному возрастанию выработки токсичных метаболитов. Не все лекарства способны метаболизироваться через систему печеночных ферментов, подвергаясь дальнейшей биотрансформации. Описаны и иные механизмы повреждения печени, например, иммунноопосредованная гепатотоксичность. Лекарственные препараты могут выступать в роли гаптена для белков печеночной паренхимы, вызывая ее иммунное повреждение. Часто выделить какой-либо единственный механизм ЛПП не удается.
 
Гистологические проявления ЛПП весьма многообразны, однако наиболее часто представлены воспалительно-некротическими, холестатическими и комбинированными поражениями, а также стеатозом и стеатогепатитом. Длительная экспозиция препарата может выступать в роли причины развития тяжелого фиброза и даже цирроза печени. Систематизация основных гистологических вариантов ЛПП представлена в таблице.
 
К факторам, повышающим вероятность лекарственной гепатотоксичности, относятся:

  • Прерывистое и повторное назначение лекарств
  • Применение препаратов с преимущественно печеночным метаболизмом
  • Женский пол (до 70% всех ЛПП)
  • Пожилой возраст
  • Полиморбидность
  • Полипрагмазия

По данным крупного метаанализа, наличие фонового хронического заболевания печени, как правило, не повышает риск развития ЛПП.

 

Таблица 3. Варианты лекарственных поражений печени

Патология Препараты
Острые поражения
Острый гепатит Дапсон, дисульфирам, изониазид, индометацин, фенитоин, сульфаниламиды
Фульминантная печеночная недостаточность (субмассивный и массивный некроз) Парацетамол, фиалуридин, кетоконазол, флуконазол, галотан, изониазид, метилдофа, никотиновая кислота, нитрофурантоин, пропилтиоурацил, вальпроевая кислота, флутамид
Внутрипеченочный холестаз Амитриптилин, ампициллин, карбамазепин, аминазин, циметидин, ранитидин, каптоприл, эстрогены, триметоприм-сульфометоксазол, тиабендазол, толбутамид
Смешанные (воспалительно-холестатические) Карбимазол, хлорпропамид, диклоксациллин, метимазол, диклофенак, напроксен, фенилбутазон, сулиндак, фенитоин, тиоридазин
Гранулематозный гепатит Аллопуринол, дапсон, диазепам, дилтиазем, гидралазин, пенициллин, фенилбутазон, фенитоин, хинидин, прокаинамид, сульфаниламиды
Макровезикулярный стеатоз ГКС, L-аспарагиназа, метотрексат, миноциклин, нифедипин, полное парентеральное питание
Микровезикулярный стеатоз Амиодарон, ацетилсалициловая кислота, азидотимидин, диданозин, фиалуридин, пироксикам, тетрациклины, толметин, вальпроевая кислота
Синдром Бадда-Киари Эстрогены
Ишемический гепатит Никотиновая кислота, метилендиоксиамфетамин
Хронические поражения
Хронический гепатит Метилдофа, изониазид, нитрофурантоин
Стеатогепатит Амиодарон, диэтилстилбэстрол, полное парентеральное питание
Фиброз/цирроз Метилдофа, изониазид, метотрексат
Пелиоз Анаболические и андрогенные стероиды, азатиоприн, гидроксимочевина, оральные контацептивы, тамоксифен
Фосфолипидоз Амиодарон, пергексилен, дилтиазем, нифедипин
Деструктивный холангит Аминазин, галоперидол, прохлорперазин
Склерозирующий холангит Флоксуридин
Веноокклюзионная болезнь Азатиоприн, бусульфан, циклофосфамид, даунорубицин, тиогуанин, алкалоиды пирролизидина
Опухоли
Фокальная нодулярная гиперплазия Эстрогены, оральные контрацептивы
Аденома Эстрогены, оральные контрацептивы
Гепатоцеллюлярная карцинома Анаболические и андрогенные стероиды
Холангиокарцинома Торотраст
Гепатобластома Эстрогены
Ангиосаркома Мышьяк, винилхлорид, торотраст