Этиология и патогенез

α1-антитрипсин вырабатывается преимущественно клетками печени, а также альвеолярными макрофагами.Основная егофункция представлена связыванием и нейтрализацией сериновых протеаз в крови и тканях (эластазы нейтрофилов, трипсина, химотрипсина, фактора Хагемана, ренина и др.). Образующиеся комплексы «α1-антитрипсин + сериновая протеаза» связываются с сериновыми и липопротеиновыми рецепторами гепатоцитов и подвергаются внутриклеточной деградации.

Аллели, кодирующие структуру α1-антитрипсин, локализуются в хромосоме 14q31-32.3 и наследуются по аутосомно-рецессивному механизму. Всего описано около 100 вариантов, различающихся по электрофоретической подвижности соответствующего белка. Аллель, кодирующий нормальную структуру α1-антитрипсина, обозначают как «М». У носителей двух нормальных аллелей «PiMМ» его активность максимальна.

Клиническое значение имеют аллели, кодирующие структуру гликопротеина с пониженной активностью: F, P, S, Z, а также «нулевые» аллели «-». Самая низкую активность имеют фенотипы PiZZ(<15% от нормы), Pi«-»«-» и PiZ«-» (близка к нулю). При наиболее тяжелом дефиците α1-антитрипсина обычно доминирует патология легких в виде прогрессирующей эмфиземы, при менее выраженном – клинически манифестное поражение печени. Предполагается, что поражение печени, в отличие от легких, связано не с низкой активностью α1-антитрипсина, а с перегрузкой гепатоцитов аномальнымгликопротеином, в избыточном количестве накапливающимся и полимеризующимсяв эндоплазматическом ретикулуме. Полимеризация α1-антитрипсинасопровождается изменением транскрипции других генов, повреждением митохондрий и, как результат, гибелью клеток путем апоптоза и аутофагии. В качестве компенсаторного феномена наблюдается повышение скорости пролиферации гепатоцитов и выработки соединительной ткани, что способствует формированию цирроза и повышением риска злокачественной трансформации.