Провал противовирусной терапии даклатасвиром и асунапревиром ассоциирован с сочетанием мутаций устойчивости сразу к двум классам современных противовирусных лекарств

 

В исследовании, опубликованном группой авторов из Южной Кореи, изучалась динамика мутаций лекарственной устойчивости у больных, инфицированных HCV 1b генотипа, получавших лечение даклатасвиром и асунапревиром. Режим терапии обычный: 24 недели без рибавирина. Неудача терапии даклатасвиром и асунапревиром наблюдалась у 6 пациентов. Особенно интересно, что все неудачи наблюдались уже во время лечения. Два пациента оказались «неответчиками» на терапию (крайне редкий вариант ответа на терапию препаратами прямого действия), а в 4-х других случаях наблюдался прорыв репликации HCV на фоне терапии. У 5 из этих 6 пациентов определялась мутация Y93H.у трех из них, кроме того, выявлялась мутация L31. В одном случае присутствовала делеция P32del (вместо Y93H), которая ассоциируется с сильной степенью устойчивости к даклатасвиру. У всех 6 пациентов была также выявлены замены в D168 (Tyr, Glu, Ala или Val); у трех из них, кроме того, выявлялась замена в S122(Tyr or Gly). Таким образом, у всех больных с неудачей лечения выявлялись характерные однонуклеотидные замены, ассоциированные с устойчивостью как к NS3, так и к NS5A.
Все замены, ассоциированные с резистентностью к NS5A, и делеция сохранялись на протяжении года наблюдения. D168 вернулась к «дикому» типу через год у 4 больных.
Авторы также изучили влияние отдельных замен нуклеотидов на репликативные свойства вируса. Оказалось, что ни по отдельности, ни в комбинации Y93H и L31V существенно не снижали способность вируса реплицировать. В то же время, наличие D168V снижало репликативную способность вируса на 70%, а сочетание всех трех однонуклеотидных замен – на 90%.
Авторы приходят к очень интересному заключению. Повторный курс терапии у таких больных должен включать комбинацию ингибиторов полимеразы (нуклеозидных и ненуклеозидных). К сожалению, в реальной клинической практике таких комбинаций пока не существует. В Европейском союзе доступен для покупки отдельно дасабувир (единственный пока ненуклеозидный ингибитор NS5B), но нигде он не зарегистрирован в комбинации с софосбувиром как самостоятельный терапевтический режим. В России дасабувир вместе с паритопревиром и омбитасвиром входит в состав фиксированной лекарственной комбинации (Викейра Пак).
Нам представляется целесообразным применение у таких пациентов пегилированного интерферона, в сочетании с софосбувиром и рибавирином на протяжении 12 недель. Или повторное назначение современных препаратов каждого класса (глекапревир/пибрентасвир с софосбувиром) после прекращения персистирования мутаций к NS3, то есть не ранее, чем через год после завершения первого курса терапии.

 

J Viral Hepat. 2018;25(11):1251-1259

22 января 2019