Этиология неизвестна. Причины склерозирующего холангита многочисленны, но цельной гипотезы, универсально объясняющей все клинические симптомы и гистологические черты ПСХ, не существует. Имеются описания случаев семейной заболеваемости; у родственников первой линии вероятность развития болезни в 100 раз превышает таковую в общей популяции. В большом количестве исследований выявлена ассоциация ПСХ с гаплотипами HLA A1, B8, DR3, DR2, DR6, DRw52a.Большинство авторов придерживаются гипотезы доминирующей роли аутоиммунных реакций в патогенезе ПСХ. Данная гипотеза базируется на результатах генетических исследований и изучения клеточного и гуморального иммунитета. Так, многие из перечисленных выше гаплотипов HLA ассоциированы с различными аутоиммунными заболеваниями, в том числе печени.

В роли кандидатов на антигены-мишени pANCA, секретирующихся как при язвенном колите, так и при ПСХ, рассматриваются катепсин G, антиген BPI (bactericidal/permeability increasing protein), эндотоксин-связывающий белок полиморфноядерных лейкоцитов и β-тубулин 5-го изотипа, прекрестно реагирующий с белком FtsZ, экспрессирующимся почти всеми кишечными бактериями. Этот феномен, вероятно, отражает аномальный иммунный ответ на кишечную микрофлору у предрасположенных лиц. Транслокация бактерий и эндотоксинов через кишечную может играть определенную роль в патогенезе ПСХ, в частности, посредством рекрутирования регуляторных Т-клеток под воздействием хемокинов CCL 25 и/или CCL 28.