Тяжелые формы алкогольного гепатита (АГ), обычно сопровождающиеся развитием желтухи и печеночной энцефалопатии, по-прежнему характеризуются высокой летальностью. Для оценки тяжести АГ валидировано несколько показателей, наиболее распространенным из которых является «дискриминантная функция» (DFM), предложенная Maddrey. В тех случаях, когда DFM превышает 32 балла, единственным способом лечения АГ, имеющим доказательную базу, является назначение высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС). Основным механизмом действия ГКС при АГ является снижение провоспалительных цитокинов. Эффективность ГКС продемонстрирована в ряде исследований в отношении снижения смертности в первый месяц после их назначения, но эти препараты эффективны далеко не во всех случаях АГ. Кроме того, назначение высоких доз ГКС нередко сопровождается развитием тяжелых инфекционных осложнений, вплоть до сепсиса.
В последние годы некоторые исследователи предлагают применять для лечения тяжелого АГ Г-КСФ. Г-КСФ представляет собой гликопротеин, который стимулирует костный мозг, что приводит к увеличению числа нейтрофилов и стволовых клеток (CD34 +) в кровотоке. Строго говоря, нейтрофильный лейкоцитоз сам по себе, является одним из диагностических признаков АГ. Кроме того, назначение ГКС также приводит к лейкоцитозу. На чем же основано предположение об эффективности применения Г-КСФ при тяжелом АГ?
Точный механизм действия Г-КСФ при АГ, остается неясным. Известно, что Г-КСФ стимулирует регенерацию печени, что может приводить к скорейшему восстановлению паренхимы печени при АГ. После повреждения печени циркулирующие плюрипотентные стволовые клетки (CD34 +) способствуют регенерации гепатоцитов, обеспечивая цитокины и факторы роста, а также сами могут дифференцироваться в зрелые гепатоциты и холангиоциты. Кроме того, увеличение плотности нейтрофилов в ткани печени приводит к снижению риска инфекций и увеличению выживаемости. Не зря говорят, что нейтрофил – лучший антибиотик.
В настоящее время накопилось достаточное число исследований эффективности Г-КСФ при лечении АГ для проведения мета-анализа. Что важно, эти исследования проведены как в европейской, так и в азиатской популяции больных. Группа исследователей из Бельгии недавно опубликовала результаты такого мета-анализа, в который были включены 7 исследований. Из 396 пациентов 336 имели АГ, 197 пациентов лечились Г-КСФ и 199 получали плацебо или пентоксифиллин. При проведении мета-анализа, включавшего все исследования терапия Г-КСФ ассоциировалась со сниженным риском смерти через 90 дней (ОШ = 0,28, 95% ДИ: 0,09–0,88, р = 0,03). К сожалению, между исследованиями наблюдалась высокая гетерогенность (р <0,001, I2 = 80%). Пять исследований были проведены в Азии и 2 в Европе. При анализе подгруппы, включавшей исследования, проведенные в Азии, эффективность Г-КСФ в отношении краткосрочной выживаемости больных АГ подтвердилась. (ОШ = 0,15, 95% ДИ: 0,08–0,28, р <0,001). Напротив, в европейских исследованиях назначение Г-КСФ имело тенденцию к увеличению смертности по сравнению с контрольной группой, хотя разница была незначительной (ОШ = 1,89, 95% ДИ: 0,90–3,98, р = 0,09). В азиатских исследованиях инфекции реже развивались у больных, получавших Г-КСФ, чем в контрольной группе (OШ = 0,12, 95% ДИ: 0,06–0,23, p <0,001), в то время как в европейских исследованиях частота развития инфекций между группами больных, получавших и не получавших Г-КСФ, статистически не различалась (ОШ = 0,92, 95% ДИ: 0,50–1,68, р = 0,78).
Различия в эффективности Г-КСФ в отношении АГ между азиатской и европейской популяциями могут быть объяснены, по крайней мере, частично, различиями в тяжести включенных в них пациентов. В азиатские исследования включались более тяжелые пациенты с показателями MELD 25-31 и / или MDF 32-235. При этом важность регенерации паренхимы печени в отношении краткосрочной выживаемости преобладала над важностью подавления воспаления. Для сравнения, больные, включенные в западные исследования, имели более низкие баллы MELD в 15-24 и / или баллы MDF 21-60.
Авторы исследования делают вывод о том, что для рутинной клинической практики рекомендовать Г-КСФ больным с тяжелым АГ (особенно в Европе) пока рано, хотя он может улучшить прогноз пациентов с тяжелым АГ. Кроме того, применение Г-КСФ при АГ снижает риск развития тяжелых инфекций, что важно при лечении ГКС этих пациентов.
https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2020.100139
Автор: В. Е. Сюткин, д.м.н., профессор кафедры хирургии с курсами онкологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства ИППО ФГБУ «ГНЦ РФ – ФМБЦ им. А.И. Бурназяна», в.н.с. Московского Центра трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского
25 августа 2020
Добавить комментарий