Идиопатический (наследственный) ГХ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, установлена тесная связь с человеческим лейкоцитарным антигеном HLA A3, обнаруживаемым у 75% больных. У пациентов с идиопатическим ГХ выявлен ген HFE, сходный с геном класса HLA, расположенный на коротком плече 6-й хромосомы, в локусе HLA A3. C282Y (замещение цистеина на тирозин). Мутации этого гена обнаруживается у 85% больных НГХ. Две других мутации: H63D (замещение гистидина на аспартат) и S65C (замещение серина на цистеин) обычно самостоятельной роли в развитии накопления железа не играют, если не ассоциированы с гетерозиготностью C282Y (C282Y/H63D или C282Y/ S65C). В популяции было найдено много носителей аллеля H63D гена HFE в гомозиготном состоянии без признаков перегрузки железом в гомозиготном состоянии.
При наследственном ГХ главным патогенетическим механизмом является нарушение регуляции захвата железа клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, и как следствие — бесконтрольное всасывание железа с последующим избыточным отложением железосодержащего пигмента гемосидерина в печени, поджелудочной железе, сердце, яичках и других органах. Это обусловливает гибель функционально активной паренхимы и развитие фиброза. Наблюдается клиническая картина цирроза печени, метаболической кардиомиопатии, артроза, сахарного диабета.
Всасывание железа у здорового взрослого человека составляет около 1,5 мг в сутки. В организме здорового человека содержится 3-4 г железа. У больных НГХ содержание железа возрастает до 30-50 г.; суточное всасывание железа достигает 10 мг.
Кроме того при циррозе печени снижается синтез трансферрина, который связывает железо в крови и доставляет его в костный мозг для эритропоэза, в ткани — для деятельности ферментов тканевого дыхания, и в депо железа. При недостатке трансферрина происходит накопление неиспользуемого для метаболизма железа. У больных циррозом печени нарушается синтез ферритина, который является формой депо железа.