Ингибирование активности киназы IRAK4 уменьшает этанол-индуцированное повреждение печени у мышей

Ключевые положения

• Гепатоцит-специфическая киназаIRAK4 участвует в этанол-индуцированном повреждении печени
• Киназа IRAK4 ассоциирована с высвобождением острофазовых белков под воздействием интерлейкина 1β
• Острофазовый ответ и провоспалительные цитокины / хемокины синергтически усугубляют обусловленную этанолом гибель клеток
• Фармакологическое ингибирование активности киназы IRAK4 подавляет повреждение печени у мышей, вызванное этанолом
• Воздействие на киназу IRAK4 может рассматриваться в качестве потенциальной терапевтической стратегии для лечения алкогольной болезни печени

Предпосылки исследования

Алкогольная болезнь печени (AБП) относится к числу ведущих причин хронической патологии печени в мире. Терапевтические возможности АБП ограничены минимальным набором средств с ограниченной эффективностью. Киназа 4, ассоциированная с рецептором интерлейкина(IL)-1 (IRAK4) – основная киназа Toll-подобных рецепторов и IL1 β-опосредованной активации передачи сигналов – рассматривается в качестве новой терапевтической мишени при различных воспалительных заболеваниях, но пока не исследовалась при АБП.

Методы

Фосфорилирование IRAK4 и содержание белка IRAK1 анализировали в печени мышей с алкогольным гепатитом и у здоровых особей контрольной группы. На культивируемых гепатоцитах исследованы IL1β-индуцированная IRAK4-опосредованная передача сигналов и острофазовый ответ. Для тестирования терапевтического потенциала этанол-индуцированного повреждения печени применяли ингибитор IRAK4.

Результаты

В печени мышей с алкогольным гепатитом установлено повышенное фосфорилирование IRAK4 и пониженное содержание белка IRAK1. Активность киназы IRAK4 способствовала экспрессии белков острой фазы в ответ на воздействие этанола, включая С-реактивный белок и сывороточный амилоид A1 (SAA1). SAA1 и IL-1β синергически усугубляли этанол-индуцированную гибель клеток печени. Фармакологическая блокада киназы IRAK4 устраняла обусловленные этанолом стеатоз и воспаление, а также острую фазу экспрессии генов и продукцию белка IRAK1 у мышей.

Выводы

Полученные данные проясняют значимую роль активности киназы IRAK4 в патогенезе вызванного этанолом повреждения печени у мышей и обеспечивают доклиническую валидацию использования ингибитора IRAK1/4 в качестве потенциальной терапевтической стратегии для лечения AБП.

Автор: Буеверов А.О., д.м.н., профессор Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, ведущий научный сотрудник МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.