Клиническая фармакология препарата Булевиртид

 

В ближайшее время арсенал лекарственных средств, используемых в гепатологии, пополнится   новым лекарственным средством для лечения пациентов с хроническим гепатитом D.  Булевиртид – ингибитор входа вируса в гепатоцит. С учетом планируемого внедрения препарата булевиртид в рутинную клиническую практику представляется целесообразным обсудить отдельные аспекты его применения. И прежде, чем писать об эффективности и безопасности применения этого препарата, логично разобраться: а что же нам, собственно, известно о его клинической фармакологии?

Булевиртид — первый в новом классе препаратов — ингибиторов проникновения в гепатоцит вируса гепатита В (и вируса D). Идея применения препаратов этого класса в лечении гепатита В (и D) заключается в открытии рецепторного механизма проникновения HBV в гепатоцит через транспортер желчных кислот NTCP. При блокировании этого рецептора предотвращается проникновение HBV в гепатоцит. Благодаря этому прерывается «жизненный цикл» вируса, не допускается инфицирование новых клеток печени и формируется пул здоровых гепатоцитов. То есть, с одной стороны, предотвращается заражение неинфицированных гепатоцитов (в процессе лечения); с другой – возникает препятствие развитию гепатита В de novo (возможность профилактики).

Вирус гепатита В использует для проникновения в гепатоцит транспортер желчных кислот (ЖК) -натрий-таурохолат ко-транспортирующий полипептид (NTCP). Булевиртид (Мирклюдекс-В)- является миристолизированным липопептидом, который с ним необратимо связывается.

Фармакокинетика булевиртида не линейна. Биодоступность при подкожном введении составляет 85%. Оптимальная доза, достаточная для блокады более 80% рецепторов NTCP, составляет 10 мг препарата, вводимого подкожно. В исследованиях in vitro и на животных было показано, что для предотвращения проникновения HBV в гепатоцит достаточно в 100 раз более низких концентраций булевиртида, чем необходимо для полной блокады транспортера ЖК. То есть, для получения клинического эффекта нет необходимости полностью блокировать рецептор. Тем не менее, при лечении булевиртидом наблюдается незначительное увеличение содержания ЖК в крови. Это, в свою очередь, может приводить к снижению максимальных концентраций аналогов нуклез(т)идов (АН), применяющихся для лечения хронического гепатита В. Снижение Сmax тенофовира было незначительным. Лекарственные взаимодействия с другими АН не изучались.

Равновесные параметры фармакокинетики (AUC и Cmax) у здоровых добровольцев в 1,8 и 2,4 раза превышали таковые после введения первой дозы, что свидетельствует о накоплении препарата. Почечная экскреция отсутствует.

Для изучения межлекарственных взаимодействий используются «коктейльные» зондовые исследования, в которых применяются признанные ингибиторы, индукторы и субстраты ферментов CYP или переносчиков лекарств. Мидазолам является очень известным зондовым субстратом для CYP3A, поскольку метаболизируется исключительно этим ферментом. При одновременном введении мидозалама с булевиртидом и тенофовиром наблюдался более быстрый клиренс мидазолама. Этот эффект оказался неожиданным и противоречил данным, полученным in vitro. Возможно, in vivo существуют межлекарственные взаимодействия, которые не обнаруживаются in vitro.

К сожалению, к настоящему времени проведено не достаточное количество «коктейльных» исследований с другими признанными ингибиторами, субстратами или индукторами как ферментов CYP, так и NTCP. Например, ингибиторами NTCP являются ирбесартан, эзетимиб; субстратами статины, микафунгин, а индукторами – лидокаин, хинидин. Потенциально возможно межлекарственное взаимодействие, приводящее к усилению или ослаблению действия булевиртида при одновременном назначении с этими препаратами.

Как уже упоминалось, при комбинированном назначении булевиртида и пегинтерферона наблюдается статистически более значимое увеличение концентрации ЖК, конъюгированных с глицином и таурином, чем при монотерапии пэгинтерфероном. Это увеличение ЖК является дозозависимым. Несмотря на отсутствие клинически значимых нежелательных явлений в клинических испытаниях, отдаленные последствия холемии изучены не достаточно. Интересно, что ЖК, сами по себе (через транскрипцию генов) подавляют экспрессию NTCP.

Поскольку булевиртид является пептидом, к нему ожидается формирование антител. В одном из исследований, антитела появились у 9 из 14 пациентов, но их влияние на фармакокинетику препарата, безопасность и эффективность не ясна.

Булевиртид – препарат новый, и отсутствие ответов на некоторые вопросы, которые мы обсудили здесь, является нормальным. По-видимому, ответ на часть из них будет получен после начала его клинического применения.

Aliment Pharmacol Ther. 2020; 51(2):231-243

 

 

Автор: В. Е. Сюткин, д.м.н., профессор кафедры хирургии с курсами онкологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства ИППО ФГБУ «ГНЦ РФ – ФМБЦ им. А.И. Бурназяна», в.н.с. Московского Центра трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского

11 февраля 2020

Один комментарий на «“Клиническая фармакология препарата Булевиртид”»

  1. Great content! Super high-quality! Keep it up! 🙂

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *