Подход к оценке лекарственных повреждений печени (DILI) на примере неалкогольного стеатогепатита

 

Проблема профилактики и лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) постепенно вытесняет по значимости вирусные гепатиты, по крайней мере, в странах Запада. Растет число препаратов, предлагаемых для коррекции НАСГ, растет число клинических испытаний этих препаратов. С другой стороны, во врачебных кругах давно назрела потребность упорядочить подходы к диагностике и лечению так называемых DILI — drug induced liver injury, под которыми обычно понимают острые идиосинкразические лекарственные повреждения печени. И первый «подход к снаряду» предприняла группа исследователей из США, опубликовав один из нескольких документов, разработанных Международным консорциумом по инновациям и качеству в фармацевтической разработке (консорциум IQ). В его состав вошли представители 15 фармацевтических компаний в сотрудничестве с экспертами по DILI из научных кругов и регулирующих органов. Их рекомендации основаны на обширном обзоре литературы и обсуждениях между представителями отрасли, имеющими опыт в области безопасности лекарственных средств, и экспертами DILI из других стран, и имеют целью достичь консенсуса по общим вопросам, связанным с этой темой.

 

В публикации обозначены узкие рамки в оценке и лечении подозреваемого острого DILI во время клинических испытаний у пациентов с НАСГ, что не мешает нам пользоваться предлагаемыми рекомендациями при оценке DILI у больных с хроническими заболеваниями печени другой этиологии. Здесь мы обсудим лишь несколько положений консенсуса.

 

Первое положение, которое предлагается к обсуждению: действительно ли больные НАСГ более предрасположены к DILI? Установлена связь между стеатозом печени и активностью различных субъединиц цитохрома P450. Так, активность CYP2E1 у больных НАЖБП повышена, а активность CYP3A снижается с увеличением тяжести стеатоза печени. CYP2E1 играет центральную роль в патогенезе повреждения печени, вызванного ацетаминофеном. Печеночный CYP3A является важным подсемейством ферментов, метаболизирующих лекарства. Тем не менее, до сих пор нет доказательств, подтверждающих связь между снижением активности CYP3A у пациентов с НАЖБП и DILI.

 

Таким образом, первое положение консенсуса: нет однозначных доказательств того, что пациенты с НАЖБП/НАСГ предрасположены к DILI. Но важно отметить, что если DILI возникает у пациента с НАСГ, риск развития тяжелого повреждения печени и неблагоприятного исхода возрастает. В настоящее время изучению так называемой acute-on-chronic болезни печени уделяется значительное внимание.

 

С точки зрения безопасности критерии исключения из клинических испытаний у больных хроническими заболеваниями печени направлены на (1) минимизацию путаницы между потенциальным DILI и обострениями ранее существовавшего заболевания печени; (2) снижение риска неблагоприятных исходов при развитии DILI; и, наконец, на (3) предотвращение накопления лекарств, которые выводятся печенью.

 

Отсюда предложение исключить из клинических испытаний новых лекарственных средств больных с исходной активностью АЛТ или АСТ выше 5 верхних границ нормы (ВГН) или 250 МЕ/л; больных с исходным уровнем общего билирубина выше 1,2 ВГН или 1,3 мг/дл (за исключением синдрома Жильбера); а также больных с МНО> 1,2 или числом тромбоцитов ниже нижнего предела нормы (обычно <150 000/мкл). Пациентов с повышенной активностью ЩФ, равной или превышающей 2 ВГН 250 МЕ/л, рекомендуется исключать, если только повышение уровня ЩФ не имеет печеночного происхождения.

 

Исключение таких больных из клинических испытаний, по нашему мнению, способствует появлению существенной систематической ошибки, которая может ограничить применение изучаемых препаратов в реальной клинической практике, после их регистрации.
Далее подробно описаны процедуры наблюдения за больными в зависимости от уровня исходных функциональных печеночных проб и их изменений в процессе лечения. За этой важной информацией просим обращаться к полному тексту статьи (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/apt.15153).

 

Следующий важный вопрос — обоснование причинности изучаемого препарата в развитии DILI.

 

Повышение активности АЛТ ≥5 ВГН при изучении новых препаратов у больных НАСГ с близким к нормальному исходному уровню АЛТ не следует расценивать в рамках естественного течения НАСГ. Необходимо инициировать поиск другой этиологии, в том числе возможное DILI. Другие критерии приводятся для подгрупп больных с исходно повышенными АЛТ и АСТ.

Повышенные сывороточные титры аутоантител (АНФ > 1: 160 или АГМА > 1:40) могут встречаться у пациентов с НАЖБП в 20% случаев, и не обязательно указывают на аутоиммунный гепатит. А вот выявление аутоантител на фоне одновременного появления гипергаммаглобулинемии требует проведения биопсии печени. Увеличение активности ЩФ не характерно для НАСГ.

 

Закон Хая (Hy) в настоящее время является общепринятым инструментом, доступным фармацевтической промышленности и регулирующим органам для оценки способности препарата вызывать тяжелые гепатоцеллюлярные DILI. Нынешнее определение закона Хая предназначалось для применения у больных без подлежащего заболевания печени и вызывает затруднения при работе с больными НАСГ. В соответствии с текущими рекомендациями случай, удовлетворяющий критериям закона Хая, определяется как (а) ALT ≥3 ВГН; (б) общий билирубин (ББ)≥2ВГН; (в) отсутствие значительного холестаза; и (d) отсутствие другой причины, объясняющей повышение АЛТ и ББ. Кроме того, применение подозреваемого препарата должно сопровождаться более высокой частотой увеличения активности АЛТ > 3 ВГН по сравнению с контрольным препаратом или плацебо. Увеличение АЛТ ≥3 ВГН и ББ ≥2 ВГН у больного НАСГ, включенного в клиническое исследование, может не отражать острого гепатоцеллюлярного повреждения, соответствующие закону Хая, из-за предшествующей исходно высокой активности АЛТ.

 

Первым и наиболее важным способом лечения DILI является отмена подозреваемого препарата. Это также важно в клинических испытаниях, в которых эффективность и безопасность изучаемого препарата не доказана, как и в рутинной практике при использовании самых разнообразных средств.

 

При принятии решения об отмене препарата у больных НАСГ с исходно повышенной активностью АЛТ рекомендуется придавать большее значение кратности увеличения активности по сравнению с исходным уровнем, а не абсолютным значениям активности АЛТ. У больных с нормальным исходным уровнем АЛТ и ББ прекращение приема подозреваемого в DILI лекарственного средства должно соответствовать действующим правилам FDA: (a) АЛТ ≥8 ВГН, (b) АЛТ ≥3 ВГН и ББ ≥2 ВГН или МНО> 1,5, © АЛТ ≥3 ВГН и такие симптомы, как быстрая утомляемость, лихорадка, боль в правом верхнем квадранте живота, тошнота или рвота.
Особого рассмотрения требуют вопросы, связанные с биомаркерами DILI, а также изучение лекарств у больных с циррозом печени, особенно декомпенсированным.

 

Количество программ по разработке лекарств для лечения НАСГ значительно выросло за последнее десятилетие. Более того, включение пациентов с распознанным или невыявленным НАСГ в исследования в других терапевтических областях увеличивается по мере увеличения частоты ожирения и сахарного диабета во всем мире. Обсуждаемый документ предлагает основу для выработки рекомендаций не только для проведения клинических испытаний препаратов, предлагаемых для лечения НАСГ, но и выявления и грамотного лечения DILI в рутинной клинической практике, особенно у больных с подлежащим хроническим заболеванием печени.

 

Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(6):702-713

 

Автор: В. Е. Сюткин, д.м.н., профессор кафедры хирургии с курсами онкологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства ИППО ФГБУ «ГНЦ РФ – ФМБЦ им. А.И. Бурназяна», в.н.с. Московского Центра трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского

 

29 апреля 2019