Применение препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) для лечения гепатита С у беременных: миф или назревшая необходимость?

 

До настоящего времени ни один ПППД не разрешен для клинического применения у беременных ни в одной стране мира. Однако необходимость ликвидации инфекции HCVв рамках поставленных ВОЗ задач приблизила врачей к порогу, за которым применение этих препаратов может войти в повседневную практику.

Большинство случаев заражения HCVвзрослых связаны с употреблением инъекционных наркотиков. Наиболее важным источником инфицирования HCVдетей является вертикальная передача вируса (от матери к ребенку), объясняющая около 60% случаев гепатита С у детей во всем мире. Распространенность HCVу беременных женщин по различным оценкам составляет от 0,1% до 8% в разных странах.

Вертикальный путь передачи реализуется в 5-6% случаев при моноинфекции HCV, и в 10% случаев – при коинфекции ВИЧ. В настоящее время опубликовано в виде абстрактов 3 исследования, охватывающих 30 беременных женщин, 7 из которых получали во время беременности софосбувир с даклатасвиром, а остальные – софосбувир с ледипасвиром. Ни в одном случае никаких неблагоприятных последствий для матери или плода не наблюдалось. Однако, проблема возможного применения ПППД у беременных выходит далеко за рамки обсуждения рисков возможной тератогенности. Исследователи из Нидерландов опубликовали подробный обзор проблем, связанных с возможным применением ПППД у беременных.

Во-первых, стандартные режимы дозирования используемых в настоящее время ПППД могут быть неоптимальными для популяции беременных, поскольку вызванные беременностью фармакокинетические изменения могут снижать эффективность препаратов. К таким факторам относятся снижение абсорбции из-за физиологического снижения кислотности желудочного сока у беременных, нарушение распределения ПППД из-за увеличения жировой ткани, увеличение свободных фракций ПППД в крови из-за снижения уровня белков-переносчиков и некоторые другие. Ожидается увеличение выведения ПППД как с желчью, так и из-за индукции метаболизирующих ферментов. Возможно, этот эффект, вызванный беременностью, будет менее выраженным для софосбувира/ледипасвира и глекапревира/пибрентасвира по сравнению с другими комбинациями ПППД.

Во-вторых, нуждается в уточнении возможность трансплацентарного перноса ПППД от матери к плоду. Большинство ПППД преодолевают плацентарный барьер у крыс и/или кроликов при раннем введении во время беременности. В клинической практике более вероятно, что лечение будет начато в конце беременности, чтобы избежать критического периода органогенеза плода. Таким образом, данные исследований репродуктивной токсичности на животных трудно экстраполировать на клиническую ситуацию у человека, поскольку существует разница во времени лечения и из-за большой межвидовой изменчивости в анатомии плаценты, что влияет на степень прохождения плаценты.

Третьей важной областью исследований является возможность грудного вскармливания. Исследования, проведенные на животных, показали, что ПППД могут проникать в организм ребенка с молоком матери. В настоящее время грудное вскармливание не противопоказано женщинам с хроническим гепатитом C. Эта рекомендация может измениться, если в будущем кормящие женщины будут получать ПППД, учитывая тот факт, что все ПППД обнаруживаются в молоке крыс, при этом, например, содержание гразопревира в молоке составляют 400% от материнского уровня.

Для принятия решения о сроках противовирусной терапии, необходимо не только учитывать наиболее критический интервал возможных тератогенных эффектов воздействия лекарств (на ранних сроках беременности), но принимать во внимание сроки вертикальной передачи HCV. Контакт ребенка с материнской кровью в перинатальном периоде является наиболее важным источником вертикальной передачи вируса, желательно получить авиремию у матери во время родов. В идеале лечение должно быть завершено до родов. В этом случае, принимая во внимание, что женщины, живущие сHCV, могут родить недоношенных, оптимальный период времени для начала лечения ПППД — конец второго триместра (примерно на 23/24 неделе беременности) или начало третьего триместра, в случае 12- или 8-недельного периода лечения соответственно.

Таким образом, до начала клинических испытаний необходима широкая теоретическая подготовка, за подробностями адресую всех в Aliment Pharmacol Ther. 2019;50(7):738-750

8 ноября 2019