Широкое внедрение в рутинную клиническую практику препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к формированию во врачебной среде как не вполне обоснованных представлений об их тотальной эффективности (о чем мы совсем недавно писали на сайте: https://gepatitu.net/flk-glekaprevir-pibrentasvir-pomogaet-bolnym-dlya-kotoryh-neeffektivna-kombinatsiya-sofosbuvira-i-ingibitora-ns5a/), так и эйфорию, касающуюся их полной безопасности.
28.08.2019 Агентство по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA) выпустило релиз, предупреждающий, что применение трех фиксированных комбинаций ПППД были связаны с редкими случаями тяжелого повреждения печени у больных хроническим гепатитом C.
До 8 января 2019 года в FDA поступили сообщения о 63 случаях декомпенсации болезни печени, в том числе, с развитием печеночной недостаточности и смерти, у больных, получавших глекапревир/пибрентасвир (Мавирет, AbbVie; n = 46), элбасвир/гразопревир (Зепатир, Merck; n = 14), и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (Восеви, Gilead; n = 3). Все случаи были зарегистрированы в базе данных FDA по системе сообщений о нежелательных явлениях (FAERS) и/или опубликованы в медицинской литературе.
Следует подчеркнуть, что эти препараты 1) являются фиксированными лекарственными комбинациями (ФЛК), не позволяющими отдельно оценить роль каждого из компонентов в развитии гепатотоксичности. 2) Являются наиболее актуальными ФЛК, рекомендованными для клинического применения в первой линии противовирусной терапии больных хроническим гепатитом C вплоть до стадии компенсированного цирроза печени.
Некоторые случаи тяжелых гепатотоксических реакций наблюдалась у больных, формально соответствующих Child-Pugh A, но имевших признаки более тяжелого заболевания печени, таких как снижение уровня тромбоцитов, выраженную портальную гипертензию, или же злоупотреблявших алкоголем или имевших серьезные сопутствующие заболевания.
Среднее время появления нежелательных явлений, связанных с гепатотоксичностью, составляло 22 дня после начала лечения (в диапазоне от 2 дней до 16 недель). Гипербилирубинемия была наиболее частым симптомом у 42 пациентов, мене часто встречались желтуха (n = 32), асцит (n = 27) и печеночная энцефалопатия (n = 12). Эти признаки гепатотоксичности исчезли после прекращения лечения у 39 пациентов; у двух пациентов возврат симптомов наблюдался после возобновления лечения.
В FDA подтвердили возможность применения этих препаратов у пациентов с отсутствием или легкой степенью нарушения функции печени. Агентство заявило, что врачи должны продолжать назначать лекарства соответствующим пациентам. Вместе с тем, привлекается внимание к более тщательной оценке симптомов декомпенсации, и признаков, характеризующих тяжелый цирроз, даже в отсутствие декомпенсации.
Важно добавить, что все перечисленные ФЛК включают препарат – ингибитор протеазы HCV, который метаболизируется в печени. При замедлении метаболизма происходит увеличение содержания препарата в крови и тканях, клинически значимое для развития повреждения печени. В случае возникновения сомнений относительно корректной оценки тяжести повреждения печени (для которой использование шкалы Child-Pugh явно не достаточно), следует применять только те лекарственные комбинации, которые рекомендованы для лечения декомпенсированного цирроза печени и включают софосбувир и ингибитор комплекса NS5A (даклатасвир, ледипасвир и велпатасвир).
P.S. Отсутствие у врачей в РФ культуры сообщения о нежелательных явлениях на фоне любой терапии и манипуляций приводит к потере важных сведений и ошибкам во врачебной практике. FDA рекомендует клиницистам сообщать о любых потенциальных побочных эффектах, связанных с применением этих препаратов, в программу MedWatch FDA (https://www.accessdata.fda.gov/scripts/medwatch/).
Автор: В. Е. Сюткин, д.м.н., профессор кафедры хирургии с курсами онкологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства ИППО ФГБУ «ГНЦ РФ – ФМБЦ им. А.И. Бурназяна», в.н.с. Московского Центра трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского
9 сентября 2019