Ингибиторы иммунных контрольных точек и печень

Внедрение в клиническую практику ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ) привело к значительному повышению выживаемости пациентов при различных типах злокачественных опухолей. Вместе с тем, гепатотоксичность представляет собой один из наиболее опасных побочных эффектов иммунотерапии. Хотя данное нежелательное явление наблюдается относительно нечасто, ведение таких больных представляется сложной задачей, что обусловлено низкой предсказуемостью его развития и эволюции токсичности. Биопсия печени может помочь не только в дифференциальной диагностике, но и в оценке тяжести гистологического повреждения печени.

Для активации цитотоксического лимфоцита, помимо взаимодействия молекулы HLAIIкласса с антиген-специфическим Т-клеточным рецептором, требуется контакт CD28 на лимфоците с CD80/86 на антиген-презентирующей клетке.  CTLA-4, как и CD28, находится на мембране Т-лимфоцита и конкурирует с CD28 за связывание с CD80/86. В случае преобладания контактов CD28 с CD80/86 происходит активация лимфоцита, если же доминируют контакты CTLA-4 с CD80/86, лимфоцит не активируется. Ипилимумаб – моноклональное антитело против CTLA-4 – способствует растормаживанию противоопухолевого иммунного ответа, но одновременно во многих случаях развиваются аутоиммунные реакции против антигенов различных органов и тканей. Спектр последствий иммунного воспаления весьма широк и включает гепатит, колит, нефрит, пневмонит, тиреоидит, гипофизит, миокардит, перикардит, панкреатит, дерматит, цитопении. Сходным эффектом обладают пембролизумаби ниволумаб– ингибиторы рецепторов PD-1, экспрессирующихся на мембранах активированных иммунных клеток. Взаимодействие этих рецепторов с соответствующими лигандами PD-L1 и PD-L2 с рецептором PD-1 конкурирует со стимулирующими сигналами CD80/86-CD28 и, таким образом, подавляет активность цитотоксических лимфоцитов. Клетки некоторых опухолей способны усиливать экспрессию PD-L1 и PD-L2 на своей поверхности, тем самым «защищаясь» от иммунного лизиса. Соответственно, моноклональные антитела против PDблокируют этот механизм и восстанавливают способность иммунной системы к элиминации злокачественных клеток.

Лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит (ЛИ-АИГ) представляет собой вариант лекарственного поражения печени с лабораторными и гистологическими признаками аутоиммунного гепатита. Несмотря на значительную вариабельность клинической картины, лабораторных и гистологических изменений, при определенной настороженности диагноз может быть установлен с высокой степенью достоверности. Чаще всего отмечается длительный латентный период – 3 мес и более. На фоне терапии ИКТ ЛИ-АИГ наблюдается в среднем в 4-7% случаев при этом тяжелое поражение печени развивается у 1-2% (до 6% при гепатоцеллюлярном раке). В случае комбинированной терапии анти-PD-1 и анти-CTLA-4 метастатической меланомы повышение АЛТ регистрируется у 37% больных, в том числе выраженное – у 16%.

Клинические симптомы включают утомляемость, абдоминальный дискомфорт, преимущественно в правом верхнем квадранте живота, снижение аппетита, тошноту, желтуху (появление последней может запаздывать). В отдельных случаях наблюдается тяжелый холестаз с желтухой и кожным зудом.

В биохимическом анализе крови обращает на себя внимание значительно повышенная активность трансаминаз – в 10-20-50 раз. Соотношение АЛТ/АСТ может быть как меньше, так и больше 1, причем преобладание активности АСТ нередко коррелирует с тяжестью заболевания. Подъем активности ЩФ и ГГТП незначительный или умеренный, за исключением холестатического варианта. Уровень билирубина повышен в 2-10 раз, равномерно за счет обеих или преимущественно за счет прямой фракции. На фоне высокой активности заболевания возможно появление признаков печеночной недостаточности: гипоальбуминемии, гипокоагуляции, в отдельных случаях – энцефалопатии.

Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 1,5-2 и более раз, с преимущественным повышением IgG. Спектр аутоантител представлен антинуклеарными, антигладкомышечными, антителами к микросомам печени и почек, существенно реже антимитохондриальными, как правило, в титрах, достаточных для диагностики АИГ.

Выполнение пункционной биопсии печени целесообразно во всех случаях неясного или сомнительного диагноза. В то же время только по гистологическим признакам, без учета анамнестических данных и клинико-лабораторной картины дифференцировать ЛИ-АИГ от истинного АИГ не представляется возможным.

Сам термин «ЛИ-АИГ» подразумевает необходимость раннего назначения иммуносупрессивной терапии. Однако подобная тактика поддерживается не всеми авторами. Наблюдение за естественным течением болезни позволило им прийти к выводу, что у некоторых пациентов отмена «этиологического» препарата может привести к редукции патологических изменений лабораторных показателей без дополнительного вмешательства. Более того, после достижения ремиссии в ряде случаев возможен возврат к прерванному курсу.

При повышении активности АЛТ до 5-8 норм и уровня билирубина до 3-5 нормрекомендуется:

— Временно прекратить прием «этиологического» препарата

— Исключить другие причины поражения печени

— Проводить регулярный биохимический мониторинг

— При улучшении показателей возобновить терапию

При повышении АЛТ >8 норм и билирубина >5 норм:

— Отменить «этиологический» препарат

— Назначить преднизолон40-60 мг per os

— При   рефрактерном течении начать внутривенное введение преднизолонав дозе 2 мг/кг в/в с повышением до 15 мг/кг при недостаточном эффекте

После начала снижения активности трансаминаз дозу кортикостероидов следует снижать до полной отмены. На фоне редукции может быть рекомендовано назначение урсодезоксихолевой кислотыв дозе 13-15 мг/кг в день. Решение о возобновлении терапии ИКТ принимается индивидуально, исходя из клинической ситуации.

При отсутствии эффекта от кортикостероидов в качестве препаратов второй линии рассматривается мофетила микофенолат, третьей линии – такролимус.

Ключевые положения

• Гепатотоксичность – относительно редкое осложнение терапии ИКТ с неоднородной клинико-биохимической картиной и прогнозом
• Поражение печени наблюдается чаще и протекает тяжелее при комбинированной терапии препаратами по сравнению с монотерапией анти-PD-1 или анти-CTLA-4
• Необходим дифференциальный диагноз с другими вариантами острого гепатита
• Биопсия печени целесообразна в первую очередь в случаях трудного дифференциального диагноза
• Классификация тяжести гепатотоксичности, применяющаяся в онкологической практике, требует коррекции с учетом мнения гепатологов
• Назначение кортикостероидов и других иммуносупрессоров должно быть адаптировано к индивидуальной ситуации
• В настоящее время не установлены прогностические маркеры риска рецидива гепатита, обусловленного ИКТ, после повторного назначения

Таблица 1. Дифференциально-диагностические признаки лекарственно-индуцированного (ЛИ-АИГ) и истинного аутоиммунного гепатита (АИГ).

Таблица 2.Дифференциально-диагностические признаки лекарственно-индуцированного аутоиммунного гепатита (ЛИ-АИГ) и других форм лекарственного поражения печени (ЛПП).

Автор: Буеверов А.О., д.м.н., профессор Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, ведущий научный сотрудник МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.