Единый генетический локус, определяющий предрасположенность к АИГ, до настоящего времени неизвестен, и возникают обоснованные сомнения, что он вообще существует. Вместе с тем для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLAу человека), участвующих в иммунорегуляторных процессах. C предрасположенностью к АИГ ассоциированы все аллели HLA DR3. Так, у лиц, гомозиготных по DR3*0101, относительный риск заболеваемости АИГ 1-го типа составляет от 4,2 до 14,7. Ассоциация с HLA-DR4, чаще встречающегося в Японии, также характеризуется увеличенной частотой внепеченочных манифестаций, вместе с этим умеренной тяжестью заболевания и хорошим ответом на терапию кортикостероидами. АИГ 2-го типа ассоциирован с HLA DR3, DQ2, B14. Рассматривается роль транскрипционного фактора, обозначаемого как аутоиммунный регулятор 1-го типа, CD152, C4AQ0 и др.

Так как АИГ развивается далеко не у всех носителей указанных выше аллелей, постулируется роль триггерных факторов, запускающих аутоиммунный процесс: вирусов, бактерий, лекарственных средств и т.д. Ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит дефекту иммунорегуляции, проявляющемуся в потере толерантности к собственным антигенам. Под воздействием разрешающих факторов это ведет к появлению «запрещенных» клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.