Что такое АПБ?
К факторам, способствующим развитию АБП относятся
  • женский пол, что можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы особенно в желудке, которая обеспечивает метаболизм этанола;
  • наследственная предрасположенность, определяющая генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов;
  • питание – этанол нарушает всасывание и депонирование питательных веществ и витаминов, а также за счет собственной высокой калорийности значительно снижает аппетит. Все это приводит к хроническому дефициту белка, витаминов и минералов;
  • инфицирование гепатотропными вирусами способствует более быстрому прогрессированию болезни;
  • повышение токсичности ксенобиотиков.
Метаболизм этанола

Алкоголь легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. До 98% алкоголя метаболизируется в печени, от 2 до 10% его выводится через легкие и выделяется почками. Основная часть этанола (85%) окисляется ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ), находящейся в цитоплазме клеток желудка и печени, до ацетальдегида. Более токсичный чем этанол ацетальдегид под действием печеночного митохондриального фермента альдегиддигидрогеназы (АлДГ) окисляется дальше до ацетата через стадию ацетил-СоА- универсального носителя энергии. В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который восстанавливается до НАД·Н.
 
Этанол + НАД+ → Ацетальдегид + НАД·Н + Н+
 
Ацетальдегид + НАД+ + СоА → Ацетил-СоА + НАД·Н + Н+
 
От 10 до 15% этанола утилизируется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума микросомальной этанолокислительной системой (МЭОС) гепатоцитов. Входящий в систему цитохром Р450 2Е1 участвует в метаболизме не только алкоголя, но и ряда лекарственных препаратов. При повышенной нагрузке на МЭОС она проявляет свойства самоиндукции, что в значительной степени обусловливает увеличение толерантности к алкоголю при хроническом злоупотреблении спиртными напитками. Но в то же время усиление работы МЭОС приводит к повышенному образованию токсических метаболитов лекарств, что может стать причиной поражения печени при приеме некоторых лекарств в терапевтических дозах.
 
Скорость утилизации алкоголя в значительной мере обусловлена генетическим полиморфизмом ферментных систем. АДГ кодируется пятью различными локусами на хромосоме 4. Преобладание наиболее активного фермента АДГ2, быстрее преобразующего этанол в ацетальдегид, служит причиной повышенной чувствительности к спиртным напиткам, проявляющейся тахикардией, потливостью, гиперемией лица. Данный фермент значительно чаще встречается у жителей Японии и Китая, чем у европеоидов. АлДГ имеет два изофермента: АлДГ1 и АлДГ2. АлДГ2 регулирует окисление основного количества ацетальдегида в ацетат. Возможны варианты наследования аллеля АлДГ2*1 (нормального аллеля) и АлДГ2*2 – анормального. Около 50% жителей Юго-Восточной Азии имеют дефицит АлДГ из-за наследования АлДГ2*2, что обусловливает плохую переносимость алкоголя у гомозигот по данному аллелю (ацетальдегид накапливается в значительных количествах). Если такие люди все же злоупотребляют алкоголем, то АБП у них развивается при употреблении меньших доз алкоголя и значительно быстрее, чем в остальной популяции.
 
Токсичность алкоголя в отношении печени не является строго дозо-зависимой. Наоборот, современные данные позволяют предположить существование пороговой дозы алкоголя, после которой значительно возрастает вероятность смерти от осложнений алкогольного цирроза печени. Индивидуальные различия в чувствительности печени к повреждающему действию алкоголя осложняют проведение исследований, посвященных АБП. Выраженность повреждения печени зависит от большого числа различных факторов и биохимических взаимодействий, помимо непосредственного действия этанола и ацетальдегида. До настоящего времени очень немного известно о факторах, влияющих на индивидуальную чувствительность печени к повреждающему действию алкоголя.
 
Помимо количества употребляемого алкоголя, на степень повреждения печени влияют генетические факторы, ответственные за метаболизм этанола и обмен железа, особенности питания, состояние окислительной и антиокислительной систем, межклеточные взаимодействия, инфекция гепатотропными вирусами, употребление лекарств и многое другое. Женщины в большей степени подвержены гепатотоксическому действию этанола, чем мужчины. При одинаковом употреблении алкоголя у них наблюдаются более высокие концентрации этанола в крови и более тяжелые формы поражения печени, развивающиеся в более короткие сроки от начала систематического злоупотребления алкоголем. Предполагается, что это связано с относительно низкой концентрацией АДГ в желудке, из-за чего в печень женщин поступает большее количество этанола, чем у мужчин.

Патогенез алкогольного поражения печени

Длительное употребление этанола снижает способность митохондрий окислять ацетальдегид, что приводит к дисбалансу между его образованием и деградацией. Ацетальдегид в 30 раз токсичнее самого этанола. Токсические эффекты ацетальдегида на печень заключаются в следующем:

  • стимуляция перекисного окисления липидов, что ведет к нарушению функции важнейшего структурного компонента клеточных мембран – фосфолипидов, и следовательно, к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, функционирования клеточных рецепторов и связанных с мембраной ферментов;
  • нарушение функционирования митохондрий за счет прерывания электронно-транспортной цепи;
  • образование комплексов ацетальдегида и белков, которые нарушают полимеризацию тубулина микротрубочек и проявляется гистологически как «алкогольный гиалин» (тельца Меллори). Поскольку микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте белков, то и нарушение их функции ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов;
  • подавление репарации ДНК, что ведет к усилению апоптоза (программированной смерти клеток), уменьшению синтеза альбумина и структурных белков в печени;
  • активация комплимента и стимуляция синтеза коллагена;
  • угнетение печеночной секреции и усиление внутрипеченочного холестаза вследствие связывания ацетальдегида с тубулином печени;
  • активация иммунных механизмов (ацетальдегид включается в состав иммунных комплексов, принимающих участие в формировании алкогольной болезни печени).

Гиперфункционирование системы АДГ приводит к увеличению соотношения НАД·Н/ НАД+ (повышению клеточного окислительно-восстановительного потенциала), что приводит к

  • гиперлактатемии и развитию лактат-ацидоза;
  • увеличению синтеза триглицеридов и жирных кислот, снижение их β-окисления в митохондриях гепатоцитов, и следовательно, гиперлипидемию и развитие жировой дистрофии печени (стеатоз печени также связан с повреждением ДНК митохондрий продуктами перикисного окисления липидов);
  • гипоксию печени и увеличение ее потребности в кислороде, а также торможение синтеза белка в печени.

Иммунные механизмы играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, и во многом могут объяснить случаи прогрессирования болезни после прекращения употребления алкоголя. В то же время выраженные иммунологические сдвиги у больных АБП в большинстве случаев обусловлены иными причинами, чем непосредственное действие этанола (в частности, инфекцией гепатотропными вирусами). В результате взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур образуются неоантигены (алкогольный гиалин и ацетальдегид-белковые комплексы), воспринимаемые иммунной системой как чужеродные. В ответ на это развиваются аутоиммунные реакции, усугубляемые ацетальдегидом. Увеличивается содержание сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно IgA, который откладывается в стенке синусоидов печеночной дольки. Активируются клеточные механизмы иммунитета за счет увеличения CD4 и CD8-лимфоцитов, повышения мембранной экспрессии молекул HLA I и II классов. Повышается концентрация сывороточных провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНОα (фактора некроза опухоли). Кроме того, ФНОα и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывает повреждение клеток мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите. На стадии цирроза в качестве мощного стимулятора цитокинов присоединяется бактериальный эндотоксин, попадающий из кишечника за счет повышенной проницаемости кишечной стенки.
 
Центральным звеном в патогенезе фиброза алкогольной этиологии является активация звездчатых клеток (Ито), которые приобретают фенотип миофибробластов под влиянием ФНОα, ИЛ-6 и фактора роста опухоли (ФРО) β-1 — цитокинов, вырабатываемых клетками Купффера в ответ на длительный прием этанола. Активация звездчатых клеток подразумевает утрату ретиноидов, пролиферацию, миграцию в зону повреждения, фиброгенез и высвобождение цитокинов.

Клинико-морфологические формы АБП

А. Ф. Блюгер и И. Н. Новицкий (1984) рассматривают приведенные ниже формы алкогольного поражения печени как последовательные стадии единого патологического процесса.

  • алкогольная адаптивная гепатопатия (гепатомегалия);
  • алкогольная жировая печень (жировой гепатоз);
  • алкогольный фиброз печени;
  • алкогольный гепатит;
  • алкогольный цирроз печени;
  • гепатоцеллюлярная карцинома.

Алкогольная адаптивная гепатопатия
 
Алкогольная адаптивная гепатопатия (гепатомегалия) характеризуется гиперплазией эндоплазматического ретикулума на фоне снижения активности АДГ, увеличением количества пероксисом и появлением гигантских митохондий. Алкогольная гепатомегалия является компенсаторно -приспособительной реакцией печени на повышенный синтеза ацетальдегида, образование большого количества перекисных соединений, нарушение синтеза белка и окисления жирных кислот. Клинически проявляется отсутствием жалоб или наличием неинтенсивных болей в области печени, незначительным увеличением печени, значительным повышением активности гамма-глютамилтранспептидазы сыворотки крови при отсутствии изменений функциональных проб печени.
 
Алкогольный жировой гепатоз
 
Морфологически проявляется наличием жировых включений в 2ой и 3ей зонах печеночного ацинуса, преимущественно в центролобулярной зоне. При этом не менее 50% гепатоцитов содержат жировые капли, которые оттесняют ядро и органеллы гепатоцита на периферию, в более тяжелых случаях жир распределяется диффузно.
У большинства больных жировой гепатоз течет бессимптомно, некоторые пациенты указывают на снижение аппетита, общую слабость, тупую боль или дискомфорт в правом подреберье, тошноту. Функциональные печеночные пробы могут оставаться в пределах нормы, приблизительно у 20-30% больных наблюдается умеренное повышение активности аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ), щелочной фосфатазы, билирубина и гамма-глютамилтранспептидазы в сыворотке крови. При УЗИ выявляется увеличение печени, равномерное повышение эхогенности и характерное изменение структуры печени. В сложных случаях диагноз подтверждается с помощью пункционной биопсии. Необходимо помнить, что жировой гепатоз развивается также при ожирении, сахарном диабете, белковой недостаточности, лекарственных поражениях печени.
 
В ряде случаев при гистологическом исследовании обнаруживают мелкокапельное (пылевидное) ожирение, которое является плохим прогностическим признаком. Этот вариант алкогольного стеатоза выявляется редко (<1 % случаев), но является наиболее тяжелым вариантом стеатоза и может сопровождаться желтухой, энцефалопатией, и другими симптомами фульминантной печеночной недостаточности. Характерно значительное увеличение активности АЛТ. На аутопсии обнаруживают распространенный мелкокапельный стеатоз, так называемую «пенистую дегенерацию гепатоцитов». Предполагается, что при данном варианте АБП имеет место развитие острой митохондриальной дисфункции.   Алкогольный фиброз печени
 
Основным патогенетическим фактором алкогольного фиброза печени является способность этанола стимулировать фиброгенез. Характерным гистологическим признаком является повышенное разрастание фиброзной ткани вокруг центральных вен печеночных долек (перивенулярный фиброз). Особенно характерным является сочетание центролобулярного перивенулярного фиброза с жировой дистрофией печени. Фиброз и цирроз печени могут развиваться даже при отсутствии некрозов и воспаления.
Клинические проявления очень сходны с жировым гепатозом; характерно повышение содержания в крови пролина и оксипролина — маркеров интенсивного фиброзообразования, а также повышение экскреции оксипролина с мочой.
 
Верифицировать наличие и степень выраженности алкогольного фиброза печени можно только с помощью гистологического исследования биоптатов печени. Ценность неинвазивных способов оценки фиброза при АБП снижена за счет сопутствующего стеатоза, активного алкогольного гепатита. При продолжающемся приеме алкоголя фиброз трансформируется в цирроз печени.
 
Алкогольный гепатит
 
Морфологически проявляется обнаружением в гепатоцитах цитоплазматических включений (алкогольного гиалина или телец Мэллори), состоящих из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Тельца Меллори характерны для алкогольного поражения печени, но могут встречаться и при гепатитах другой этиологии. Характерными особенностями являются инфильтрация портальных полей преимущественно полинуклеарными лейкоцитами и фиброз пересинусоидальных зон. В различной степени выражен внутрипеченочный холестаз. При развернутой картине острого алкогольного гепатита печеночные клетки находятся в состоянии балонной и жировой дистрофии. Одной из наиболее тяжелых форм алкогольного гепатита является центральный склерозирующий гиалиновый некроз, проявляющийся гистологически склерозом перивенулярной зоны, а клинически – вено-окклюзионным синдромом с развитием стойкой портальной гипертензии и быстрым формированием цирроза печени

Клиническая картина АБП

В клиническом плане предлагается выделять острый и хронический алкогольный гепатит, а также алкогольный цирроз печени.
 
1. Острый алкогольный гепатит (ОАГ) является наиболее тяжелой формой АБП и может наблюдаться на любой стадии болезни: на фоне стеатоза (стеатогепатит), алкогольного фиброза и цирроза печени. Как правило, начинается остро после предшествующего запоя, и часто на фоне уже существующего цирроза печени, что обусловливает суммирование симптоматики и значительно ухудшает прогноз. Согласно наиболее признанным отечественным классификациям различают латентную, желтушную, холестатическую (Мухин АС, 1980) и фульминантную формы.
 
Латентная форма ОАГ протекает бессимптомно. Выявляется по умеренному повышению активности аминотрансфераз в сыворотке крови. При УЗИ печени наблюдается гиперкинетический (высокоскоростной, низкорезистентный) тип артериального печеночного кровотока. Для точной диагностики латентного варианта ОАГ необходима пункционная биопсия печени.
 
Желтушная форма — самый частый вариант ОАГ. Она характеризуется анорексией, появлением резко выраженной общей слабости, интенсивными болями в правом подреберье, тошнотой, рвотой значительное снижение массы тела, желтухой без кожного зуда. У 50% больных повышается температура тела часто до фебрильных цифр, лихорадка продолжается не менее двух недель. Печень увеличена почти во всех случаях, уплотнена, с гладкой поверхностью и болезненна. Наличие выраженной спленомегалии, пальмарной эритемы, телеангиоэктазий, асцита, астериксиса свидетельствуют о развитии острого гепатита на фоне уже сформировавшегося цирроза печени. Течение ОАГ нередко осложняется бактериальными инфекциями: пневмонией, мочевой инфекцией, спонтанным бактериальным перитонитом, септицемией. При тяжелом течении заболевания возможно появление симптомов печеночной энцефалопатии. Необходимо проводить дифференциальный диагноз с острым вирусным гепатитом.
 
Холестатическая форма развивается в 5-13% случаев и проявляется признаками внутрипеченочного холестаза: интенсивным кожным зудом, желтухой, потемнением мочи и обесцвечиванием кала. При наличии выраженных болей в правом подреберье и лихорадки необходимо проводить дифференциальный диагноз с острым холециститом.
 
Фульминантная форма ОАГ характеризуется тяжелым, быстрым, прогрессирующим течением, развитием желтухи, геморрагического синдрома, печеночной энцефалопатии, почечной недостаточности. Может закончиться летальным исходом в течение 2-3 недель от начала. Смерть наступает обычно в состоянии печеночной комы.
 

2. Хронический алкогольный гепатит.
 
Вопрос о его выделении в отдельную нозологию остается открытым. Некоторые исследователи считают, что понятие хронического алкогольного гепатита включает рецидивы острого алкогольного гепатита, возникающие на фоне не полностью завершившейся предшествующей атаки ОАГ и приводящие к своеобразному поражению печени с чертами хронического гепатита. Однако хронический алкогольный гепатит может протекать и без явных атак острого гепатита и характеризоваться нерезко выраженными цитолитическим и иммуновоспалительным синдромами. Хронический алкогольный гепатит может прогрессировать в цирроз печени даже в условиях воздержания от алкоголя в связи с активацией иммунных механизмов.
 
Алкогольный цирроз печени
 
Заболевание развивается у 10-30% больных АБП через 10-20 лет после начала злоупотребления алкоголем. Формирование цирроза у больных АБП может происходить без стадии выраженного воспаления, и часто диагноз устанавливается только при появлении признаков декомпенсации. Морфологически на ранних стадиях, как правило, выявляется мелкоузловой, а в более поздних стадиях развиваются крупноузловой вариант цирроза печени. Диспепсический синдром, появившийся на ранних стадиях, сохраняется и усиливается. Симптомы портальной гипертензии преобладают в клинической картине по сравнению с симптоматикой печеночно-клеточной недостаточности, асцит появляется относительно раньше, чем при вирусном циррозе. Значительно раньше, чем при вирусных циррозах печени появляются признаки белковой и витаминной недостаточности. Подтверждением алкогольной этиологии цирроза печени часто являются системные проявления хронической алкогольной интоксикации.
 
Гепатоцеллюлярная карцинома
 
Формируется у 5-15% больных алкогольным циррозом печени. Роль алкоголя в канцерогенезе выяснена недостаточно. Общая смертность от рака всех локализаций у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, на 25% выше средней в популяции, при этом встречаются злокачественные опухоли полости рта (кроме губ), глотки, гортани, пищевода, печени и поджелудочной железы. В эксперименте установлено, что главный метаболит этанола ацетальдегид в культуре человеческих клеток вызывает повреждение хромосом, помимо этого, в ряде алкогольных напитков могут присутствовать также канцерогены. В спиртных напитках обнаружены следы нитрозаминов, пропанола, метилбутанола, полициклических углеводородов. Этанол является хорошим растворителем и способствует проникновению канцерогенов в ткани. Кроме того, этанол активирует микросомальные ферменты и может способствовать биотрансформации проканцерогенов в облигатные канцерогены, мутагены и тератогены.

Диагностика АБП

Диагностика АБП складывается из подтверждения хронической алкогольной интоксикации, уточнения характера и стадии болезни печени.
 
Диагностика хронической алкогольной интоксикации
 

Важнейшая задача – это тщательный сбор алкогольного анамнеза. Так как пациенты склонны скрывать злоупотребление спиртными напитками, в практике используются анкеты, наиболее известная из них CAGE:

  • Чувствовали ли Вы когда-нибудь необходимость сократить употребление спиртных напитков?
  • Раздражает ли Вас, когда окружающие критикуют Ваше злоупотребление алкоголем?
  • Ощущаете ли Вы чувство вины после приема алкоголя?
  • Трудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя?

Каждому положительному ответу на вопрос присваивается один балл. 2 и более баллов указывают на скрытое пристрастие к алкоголю.

 

При объективном исследовании следует выявлять так называемые «стигмы хронического алкоголизма», к которым относятся расширение кожных капилляров крыльев носа, щек, ушных раковин, отечность век и полнокровие склер, гипертрофия околоушных желез и контрактура Дюпюитрена, мышечные атрофии, яркие сосудистые звездочки, атрофия яичек и гинекомастия, тремор пальцев рук и языка. Многоорганное поражение при хронической алкогольной интоксикации включает периферическую полинейропатию, энцефалопатию, миокардиодистрофию, хронический панкреатит, нефропатию и др.

 

При АБП активность γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ) обычно превышает активность трансаминаз, особое диагностическое значение имеет ее резкое снижение на фоне воздержания от алкоголя. К лабораторным признакам хронической алкогольной интоксикации относится макроцитоз эритроцитов. В последние годы в качестве нового маркера предложен безуглеводистый трасферрин, повышение концентрации которого в крови происходит при регулярном приеме 60 г этанола в день.
 

В большинстве случаев на основании гистологического исследования ткани печени можно предполагать алкогольную этиологию поражения печени. Выявляются алкогольный гиалин в гепатоцитах, жировая дистрофия, перивенулярное поражение гепатоцитов и перицеллюлярный фиброз. Трудности иногда возникают при дифференциальной диагностике с жировой болезнью печени неалкогольной этиологии, развивающейся на фоне ожирения, диабета, илео-еюнального шунтирования, длительного парентерального питания, болезни Вильсона, абеталипопротеинемии, приема некоторых лекарств (амиодарона, нифедипина, эстрогенов).
 

Диагностика острого алкогольного гепатита на фоне хронической алкогольной интоксикации

 

В зависимости от тяжести ОАГ могут наблюдаться субфебрилитет, нейтрофильный лейкоцитоз до 15-20х109/л с признаками омоложения белого кровяного ростка вплоть до развития лейкемоидной реакции; ускорение СОЭ до 40-50 мм/ч; гипербилирубинемия с преобладанием конъюгированной фракции; умеренное повышение активности в сыворотке крови аминотрансфераз (обычно не более чем 6 норм), при этом соотношение АСТ/АЛТ больше 2; снижение содержания альбумина и повышение γ –глобулинов; при холестатической форме многократно повышается как активность ГГТ, так и щелочной фосфатазы. Нарастают признаки печеночной недостаточности.
 

Для определения тяжести гепатита можно использовать т.н. коэффициент Мэддрей, вычисляемый как 4,6 х (разность между протромбиновым временем у больного и в контроле) + сывороточный билирубин в ммоль/л. У больных со значением этого коэффициента более 32 вероятность летального исхода в текущую госпитализацию превышает 50%.

Лечение АБП

Наиболее эффективным и абсолютно необходимым методом лечения алкогольной болезни печени является отказ от алкоголя. Наряду с этой кардинальной мерой предпринимаются попытки фармакологического лечения активного алкогольного гепатита и цирроза печени. Значительное количество лекарственных препаратов было предложено для улучшения выживаемости в указанных группах больных. Результаты отдельных исследований противоречивы, но обобщение данных не выявило эффективности большинства предложенных лекарственных средств. Тем не менее, у ряда врачей сформировалось устойчивое мнение о целесообразности использования некоторых лекарств у больных алкогольным гепатитом и/или циррозом печени. Здесь перечислим ряд фармакологических препаратов, эффективность которых изучалась, но не была подтверждена доказательно. Колхицин, пропилтиоурацил, D-пеницилламин, силимарин (!), витамин Е, тиоктовая кислота, сочетание инсулина и глюкагона, анаболические стероиды (см. таблица).
 
Эффективность глюкокортикостероидов (ГКС) в лечении тяжелых и средне тяжелых форм ОАГ имеет наиболее весомую доказательную базу. Продемонстрирована эффективность ГКС у больных с тяжелыми формами ОАГ в отношении улучшения краткосрочной выживаемости (первые 28 дней с момента госпитализации). Наиболее эффективным лечение ГКС, по-видимому, является у больных с выраженной печеночной энцефалопатией, лейкоцитозом и полиморфонуклеарными инфильтратами в ткани печени. Преимущество в выживаемости леченных ГКС больных ОАГ по сравнению с больными, не получавшими ГКС, сохраняется, по крайней мере, в течение года и исчезает к двум годам наблюдения.
 

Показателями тяжести алкогольного гепатита считаются интенсивная желтуха, печеночная энцефалопатия, нарушение функции почек, низкий протромбин, лейкемоидная реакция крови. Для проведения ККИ и выработки конкретных рекомендаций необходима формализованная оценка тяжести стеатогепатита. Наиболее объективной считается дискриминантная функция, предложенная Maddrey и соавт. (1978, 1989). Если значение этого показателя превышает 32, стеатогепатит считается тяжелым, и назначение ГКС оправдано. Обычно рекомендуют 30-40 мг преднизолона (или эквивалентные дозы других ГКС) в сутки внутрь на протяжении месяца. Из наиболее частых осложнений терапии ГКС у больных тяжелым алкогольным гепатитом считаются декомпенсация сахарного диабета, инфекционные осложнения, панкреатит и панкреонекроз. Эффективность ГКС у больных с тяжелыми формами алкогольного гепатита связывают с подавление выработки медиаторов острой фазы воспаления и провоспалительных цитокинов. Известно, что у больных алкогольным гепатитом уровни ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 повышены и коррелируют с тяжестью болезни. Следовательно, можно предположить эффективность препаратов, которые подавляют провоспалительные цитокины, у больных тяжелым алкогольным гепатитом.
 

Опубликовано несколько работ, в которых оценивается эффективность моноклональных антител к ФНОα (Инфликсимаб) у больных с тяжелыми формами алкогольного гепатита. Было показано, что однократная инфузия препарата в дозе 5 мг/кг способствует улучшению краткосрочной выживаемости больных тяжелым алкогольным гепатитом. Вместе с тем, назначение Инфликсимаба может повысить риск сопутствующих инфекции и кровотечений. Необходимы дальнейшие исследования целесообразности использования анти-ФНО в данной группе больных.
 

Пентоксифиллин– неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, подавляет синтез ФНОα, используется в медицине как антиагрегант в дозах 400 мг 3 раза в день. В настоящее время показано отсутствие значимого улучшения выживаемости больных тяжелыми формами ОАГ на фоне терапии пентоксифиллином.
 

Одним из механизмов алкогольного повреждения гепатоцитов служит перекисное окисление липидов, а важнейшим «мусорщиком», собирающим свободные радикалы в печени является глутатион. У больных алкогольной болезнью печени запасы глутатиона значительно снижены. Возможности уменьшения перекисного окисления и восстановления запасов глутатиона рассматриваются как важные пути предотвращения или смягчения повреждения печени. В рамках этой концепции изучаются препараты фосфатидилхолина, S-аденозил метионина, карбоксилат пирролидона.
 

Показана эффективность добавления фосфатидилхолина в рацион бабуинов, подверженных хронической алкогольной интоксикации, в плане замедления прогрессирования фиброза и развития цирроза печени. В культурах липоцитов фосфатидилхолин увеличивал активность коллагеназы, но не влиял на мРНК α1 проколлагена. Введение фосфатидилхолина позволяло уменьшить повреждение гепатоцитов у крыс, вызванное четыреххлористым углеродом. Эффективность препаратов фосфолипидов в клинических испытаниях не подтверждена. Не следует рекомендовать препараты на основе фосфатидилхолина (в частности, препарат «Эссенциале») для клинического применения, в частности, для лечения АБП.
 

Метаболизм метионина в печени начинается с синтеза S-аденозил метионина, который является донором метила во всех известных биологических реакциях метилирования и является предшественником глутатиона. До 85% всех реакций метилирования и 48% метаболизма метионина протекают в печени. Активность печеночных изоформ S-аденозил метионин трансферазы, основного фермента, участвующего в синтезе S-аденозил метионина, значительно снижена у больных циррозом печени. Это является главной причиной нарушения метаболизма метионина и низкого уровня глутатиона в печени таких больных. На модели бабуинов показано, что добавление S-аденозил метионина на фоне хронической алкогольной интоксикации, способно восстановить запасы глутатиона в печени и смягчить повреждение печени. У больных алкогольной и не алкогольными болезнями печени применение S-аденозил метионина также приводило к нормализации метаболизма метионина и увеличению запасов глутатиона, который частично уменьшал перекисное окисление липидов. Среди других возможных механизмов действия S-аденозил метионина у больных алкогольным гепатитом рассматривают влияние на активность ФНОα в сыворотке крови. In vitro показано, что S-аденозил метионин уменьшал количество ФНОα и мРНК ФНОα. In vivo применение S-аденозил метионина приводило к уменьшению содержания ФНОα в сыворотке крови при повреждении печени, вызванном липополисахаридами.
 

Высокий уровень восстановленных пиридиновых нуклеотидов, который наблюдается при хронической алкогольной интоксикации, подавляет активность триптофан пирролазы. Добавление пиридоксина способно, по-видимому, восстанавливать активность триптофан пирролазы. Пирролидона карбоксилат является циклическим лактамом глутамовой кислоты, промежуточным продуктом γ-глутамилового цикла – метаболического пути, ответственного за синтез и деградацию глутатиона. Метадоксин (пиридоксол L, 2 пирролидон-5-карбоксилат) является комбинацией пиридоксина и пирролидона карбоксилата. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что это лекарство вызывает повышение содержания АТФ в печени, предотвращает подавление активности триптофан пирролазы и возобновляет запасы восстановленного глутатиона. Кроме того, метадоксин ускоряет клиренс этанола и ацетальдегида из плазмы крови и уменьшает время токсического влияния на печень и другие ткани этанола и его метаболитов. Не выявлено влияния метадоксина in vitro на АДГ и АлДГ, но показано, что этот препарат способен предотвращать потерю активности алкоголь дегидрогеназы у крыс с хронической алкогольной интоксикацией.
 

Эффективность препаратов S-аденозил метионина и Метадоксина изучается у больных алкогольным гепатитом. Назначение S-аденозил метионина приводило к уменьшению активности АСТ в сыворотке, увеличению содержания глутатиона в эритроцитах. Проведено ККИ (Mato, 1999), в котором сравнивались эффективность S-аденозил метионина (1200 мг/сутки) и плацебо при длительном применении у больных алкогольным циррозом печени. Выживаемость в группе больных компенсированным алкогольным циррозом печени, получавших S-аденозил метионин, была выше, чем в группе больных, получавших плацебо. Эффективность метадоксина оценивалась у больных алкогольной жировой болезнью печени без УЗ-признаков цирроза. По результатам ККИ (Caballería, 1998) метадоксин (1500 мг/сутки) способствовал ускорению нормализации функции печени и ультразвуковых параметров, в том числе, у больных, продолжавших употреблять алкоголь.
 
Доказательность эффективности различных терапевтических подходов в лечении алкогольного гепатита и цирроза печени представлена в таблице.
 

Препараты Доказательность эффективности
 Глюкокортикостероиды 1  +++
 Пентоксифиллин 1  — 
 S-аденозил метионин 2  ++
 Инфликсимаб 1  +
 Метадоксин 1  +
 Фосфатидилхолин 2  —
 Антиокисданты 1  —
 Инсулин/глюкагон 1  —
 Силимарин 2  —
 Колхицин 2  — —
 Пропилтиоурацил 1  — —
 Анаболические стероиды 1  — —

+++ доказательства эффективности в плане увеличения выживаемости получены на основании более чем одного рандомизированного ККИ и, по крайней мере, одного мета-анализа.
 
++ доказательства эффективности в плане увеличения выживаемости получены на основании, по крайней мере, одного рандомизированного ККИ при отсутствии отрицательных данных.
 
+ предварительные сведения об улучшении биохимических показателей, ККИ с оценкой выживаемости не проводились.
 
— — доказательства отсутствия улучшения выживаемости, полученные на основании более, чем одного рандомизированного ККИ и/или мета-анализа
 
— доказательства отсутствия улучшения выживаемости, полученные на основании большего, или сопоставимого количества исследований, в которых был продемонстрирован какой-либо положительный эффект.
 
1 Краткосрочная эффективность у больных алкогольным гепатитом
 
2 Длительная выживаемость больных циррозом печени