Как и для других аутоиммунных болезней, отмечается ассоциация с гаплотипами HLA B8, DR3, DR4, DR2. Среди внешних триггеров рассматриваются курение, рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей и воздействие лекарств или токсинов. Главный иммунопатологический феномен ПБЦ – образование АМА. Антигены, распознаваемые АМА, локализуются в основном на внутренней мембране митохондрий, а также на люминальной поверхности клеток билиарного эпителия. Эти аутоантигены представляют собой компоненты семейства ферментов 2-оксоацид-дегидрогеназного суперкомплекса. Патогенетическая роль АМА до сих пор неизвестна, так как их титры не коррелируют ни с тяжестью, ни со стадией, ни со скоростью прогрессирования заболевания.

Основное значение в непосредственном повреждении внутрипеченочных желчных протоков отводят Т-лимфоцитам. По-видимому, существуют два взаимосвязанных процесса, вызывающих повреждение билиарного эпителия при ПБЦ:

1) хроническая деструкция мелких желчных протоков, экспрессирующих антигены HLA 1-го и 2-го классов, вызываемая активированными лимфоцитами;

2) химическое повреждение гепатоцитов гидрофобными желчными кислотами в участках нарушенного вследствие повреждения мелких желчных протоков дренирования желчи.