В 2018 году журнал Expert Opinion on Biological Therapy опубликовал достаточно спекулятивный обзор исследователей из Швейцарии, посвященный влиянию изменений в кишечной микробиоте на прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и развитие гепатоцеллюлярного рака (ГЦР), а также на ответ на противоопухолевую иммунотерапию. Обзор пресыщен информацией, и, на наш взгляд, несколько сумбурен. В настоящем коротком реферате мы не будем затрагивать вопросы прогрессирования НАЖБП и приведем лишь часть сведений, касающихся роли микробиоты кишечника в развитии противоопухолевого ответа на иммунотерапию у больных ГЦР.
В физиологических условиях печень постоянно подвергается воздействиям чужеродных антигенов, поступающих преимущественно с портальным кровотоком из кишечника. Для предотвращения хронического неконтролируемого воспаления печень обладает уникальными толерогенными свойствами. Так, антигенпрезентирующие клетки (клетки Купфера и дендритные клетки) проявляют слабые активирующие Т-клетки свойства и способны секретировать ряд противовоспалительных цитокинов в ответ на стимуляцию эндотоксинами. Эти толерогенные свойства представляют собой обоюдоострый меч, поскольку, предотвращая хроническое воспаление в печени, они препятствуют адекватному иммунному надзору за карциногенезом.
Цитотоксические CD8 + Т-клетки у больных ГЦР проявляют повышенную экспрессию двух ключевых коингибирующих белков (PD-1, и цитотоксического белка 4, связанного с Т-лимфоцитами (CTLA-4)). В этой связи активно изучается возможность применения ингибиторов контрольных точек для лечения больных ГЦР.
Микробиота кишечника способствует формированию приспособительного иммунитета. Иммунная толерантность к бактериальным антигенам в кишечнике обеспечивается резидентной дендритно-клеточной индукцией Т-клеток (Treg) определенными бактериями. Эти дендритные клетки также играют ключевую роль в предотвращении бактериальной транслокации путем индукции дифференцировки Т-клеток в клетки Th17, которые, в свою очередь, индуцируют выработку антимикробных белков кишечными эпителиальными клетками. Любое изменение состава микробиоты в кишке, свойств слизи или проницаемости кишечного барьера нарушает этот баланс и приводит к развитию патологических процессов.
Иммунотерапия имеет различную эффективность у больных ГЦР, от полного ответа с разрушением опухолевого очага до прогрессирования на фоне лечения. Возможное объяснение — различия в составе кишечной микробиоты. Микробиота играет важную роль в блокаде CTLA-4 ипилимумабом, что было ранее показано на мышах. Блокада CTLA-4 изменяет состав кишечной микробиоты: увеличивается число иммуногенных бактерий, таких как Bacteroides spp. У больных метастатической меланомой, которые наиболее хорошо отвечают на иммунотерапию, кишечная микрофлора после лечения ипилимумабом богата Bacteroides spp, особенно иммуногенными вариантами Bacteroides fragilis и Bacteroides thetaiotaomicron.
Противоопухолевый эффект на блокаду PD-1/PD-L1 также, по мнению авторов обзора, зависит от состава кишечной микробиоты. Некоторые данные свидетельствуют о том, что у пациентов с меланомой, реагирующих на блокаду PD-1, наблюдается большее разнообразие кишечных микробиомов, с увеличением представительства Clostridales (особенно Ruminococcacae) и Faecalibacterium, а также увеличение Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens и Enterococcus faecium. Таким образом, кишечная микробиота играет ключевую роль в эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек.
По мнению авторов обзора, существует возможность снижения роста ГЦР при изменении в кишечной микробиоте в сторону «полезных» бактерий, особенно Prevotella, Bacteroides fragilis и Akkermansia muciniphila.
Несмотря на отсутствие данных о влиянии трансплантации фекальной микробиоты на ГЦР, косвенные данные свидетельствуют о влиянии изменения состава микробиоты на ГЦР с использованием пробиотиков. Кроме того, кишечная микробиота модулирует системные иммунные реакции и оказывает влияние на клиническую эффективность ингибиторов контрольных точек. Трансплантация фекальной микробиоты заслуживает дальнейшего изучения в качестве потенциальной терапии против ГЦР вместе с ингибиторами иммунных контрольных точек.
Автор: В. Е. Сюткин, д.м.н., профессор кафедры хирургии с курсами онкологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства ИППО ФГБУ «ГНЦ РФ – ФМБЦ им. А.И. Бурназяна», в.н.с. Московского Центра трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского
28 марта 2019